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    美國看病:結腸腺瘤性息肉病基因

    發布日期:2019-04-15

    APC是結腸腺瘤性息肉病基因的產物,負責負性調控細胞內p-catenin的水平。在正常隱窩底部的腸上皮細胞中,基因基本不表達,從而使p-catenin能在胞漿內聚集并 轉運至核內。美國看病機構愛諾美康介紹,浩細胞開始向上遷移出腸隱窩時,APC在這些細胞中的表達水平大幅度增加,并伴隨基質細胞分泌Wnt信號因子的減少,細胞內p-catenin的水平及核內 P-catenin/Tcf轉錄因子復合體的形成量都將逐漸降低。


    美國看病機構愛諾美康介紹,通過對APC表達變化機制的研究可以幫助解答胞內P-catenin水平降低的原因:APC 是一個山2843個氨基酸組成的大蛋白,能夠與p-catenin相結合(圖)。其與兩個支架蛋白-- Axin和Conductin —起,形成了一個包括糖原合成酶-3(3(GSK-3P)和P-catenin在內的多蛋白復合體(圖6.26B)。通過彼此之間的相互結合,GSK-3p可以使P-catenin(B)腸腔、隱窩、B-catenin Tcf/Lef 表達關閉肴活性。隱窩基底部,野生型隱窩細胞周期阻滯,分化細胞增殖,未分化的祖細胞 (轉變為擴增細胞)由Wnt信號誘導的 p-catenin: Tcf/LeffC基因、突變細胞不再,向外遷移,APC 或 p-catenin 突變: 干性表型;未來息肉形成位點間質細胞。

    美國看病機構愛諾美康介紹,P-catenin和結腸隱窩的生物學意義 (A)如圖中掃描電鏡圖所示,小腸(左)和大腸(右)的組織結構很類似,都存在含有十細胞(l:J色箭頭)的深部隱窩及新生腸上皮細胞由祛底部向腸道表 面遷移(上)、分化、并經細小開口出現于腸腔表面(細黑色箭頭)。在十二指腸內,新生的細胞繼續沿著突出于腸腔的指狀絨毛邊緣向上遷移(寬的111箭頭),結腸中不含有指狀絨毛。但在這兩節腸段中, 上述細胞將于幾天后脫落。(B)結腸隱窩底部所包含的干細胞具存很強的復制能力,并高表達p-catenin。 這些細胞由于受到間質細胞旁分泌的Wnt信兮分了的影響,能將胞內的P-catenin水平維持在正常高值(紅色;詳見6.10節)。(隱窩底部的腸上皮細胞中,P-catenin分了與Tcf/Lef轉錄因子一起遷移吊:核內;該機制促進這些細胞的增殖,同時抑制細胞分化。)在正常的小腸中(隱窩左側),這些千細胞的子代 細胞逐漸遷移迮腸腔表層(上方)。遷移繭腸道表層的細胞,對間質Wnt信號的接收逐漸減少而胞內的APC水平開始增高;這兩種改變共同促進腸上皮細胞內P-catenin的降解,進而導致這些表層細胞停止增殖并開始分化,最終在3?4天后發生凋亡(綠色小箭頭)。勾之相反的是,當APC蛋白缺失時(隱 窩右側),即便是在缺失Wnt信號的情況下,P-catenin也能夠維持在高水平,從而使未分化而處于增殖狀態的干細胞不再向表層遷移,而是聚集在隱窩內,最終引起腺瘤狀息肉發生。如圖所示,一個變異 后不能被降解的P-catenin分子,可能產生同樣的后果。

    (A,from M. Bjerknes and H. Cheng, Methods Enzymol. A\9:337-383, 2006. B, from M. van de Wetering et al.? Cell Ul:251-263, 2002.)


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